LATS Young Investigator Awards


Janete Maria Cerutti

Winner 2001


ANÁLISE DA EXPRESSÃO DOS GENES DE RESISTÊNCIA À MÜLTIPLAS- DROGAS MDR1 E MRP E A CORRELAÇÃO COM MUTAÇÕES NO GENE TP53 EM CARCINOMAS DA TIRÓIDE.

1 Cerutti JM, 2Kimura E, 2 Ebina KN e 1 Maciel RMB.
1 Laboratório de Endocrinologia Molecular, Disciplina de Endocrinologia, UNIFESP, São Paulo, 2 Departamento de Histologia & Embriologia, ICB-USP,São Paulo, SP, Brasil.

A agressividade e a refratariedade à terapêutica do carcinoma indiferenciado de tiróide (CIT) tem sido um dos grandes desafios no tratamento de cancer de tiróide. A análise de diferentes tipos de tumores revelou que a resistência ao tratamento tem sido associada a superexpressão da proteína codificada pelo gene de resistência à drogas-múltiplas (MDR1) que funciona como uma bomba de efluxo para vários agentes quimioterápicos. Outro mecanismo pelo qual as células podem adquirir resistência ao tratamento com drogas é através da superexpressão da proteína MRP. Estudos in vitro sugerem que o gene MDR1 é regulado negativamente pela proteína P53 e que a perda da função pode induzir à um aumento na transcricão do gene MDR1. Com o objetivo de melhor caracterizar o potencial biológico dos CIT, analisamos a expressão do gene MDR1 e correlacionamos estes achados com a presença de mutações no gene TP53 que é frequentemente mutado neste subtipo tumoral. Neste estudo foram analisados CIT (n=4), Ca papilífero (n=10), Ca folicular (n=4), tiróide Normal (n=3) e linhagens celulares derivadas de Ca Papilífero (NPA), Ca Folicular (WRO), CIT (ARO). A expressâo de MDR1 foi analisada por RT-PCR, e a pesquisa de mutação no gene TP53 por sequenciamento. O gene MDR1 apresentou menor nível de expressão nos CIT aonde foram identificadas mutações no gene TP53, quando comparado aos carcinoma diferenciados e controle normal. Também analisamos, utilizando imunohistoquímica a expressão da proteína MRP nas linhagens ARO, NPA e WRO e verificamos uma correlação entre um aumento da expressão desta proteína na linhagem ARO. Estes achados mostram que a expressão aumentada de MRP pode estar associadada à refratariedade terapêutica nos CIT. E ainda, embora a literatura tenha sugerido que a proteína P53 normal seja responsável pela repressão do gene de MDR1, observamos que 2 dos CIT com mutaçao de TP53 e expressâo diminuída de MDR1, não indicando uma associação TP53-MDR1.