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Dra. Janete Maria Cerutti
ANÁLISE DA EXPRESSÃO DOS GENES DE RESISTÊNCIA
À MÜLTIPLAS- DROGAS MDR1 E MRP E A CORRELAÇÃO
COM MUTAÇÕES NO GENE TP53 EM CARCINOMAS DA TIRÓIDE.
1Cerutti JM, 2Kimura E, 2Ebina KN e 1Maciel RMB.
1Laboratório de Endocrinologia Molecular, Disciplina de Endocrinologia,
UNIFESP, São Paulo, 2Departamento de Histologia & Embriologia,
ICB-USP,São Paulo, SP, Brasil.
A agressividade e a refratariedade à terapêutica do carcinoma
indiferenciado de tiróide (CIT) tem sido um dos grandes desafios
no tratamento de cancer de tiróide. A análise de diferentes
tipos de tumores revelou que a resistência ao tratamento tem
sido associada a superexpressão da proteína codificada
pelo gene de resistência à drogas-múltiplas (MDR1)
que funciona como uma bomba de efluxo para vários agentes quimioterápicos.
Outro mecanismo pelo qual as células podem adquirir resistência
ao tratamento com drogas é através da superexpressão
da proteína MRP. Estudos in vitro sugerem que o gene MDR1 é
regulado negativamente pela proteína P53 e que a perda da função
pode induzir à um aumento na transcricão do gene MDR1.
Com o objetivo de melhor caracterizar o potencial biológico
dos CIT, analisamos a expressão do gene MDR1 e correlacionamos
estes achados com a presença de mutações no gene
TP53 que é frequentemente mutado neste subtipo tumoral. Neste
estudo foram analisados CIT (n=4), Ca papilífero (n=10), Ca
folicular (n=4), tiróide Normal (n=3) e linhagens celulares
derivadas de Ca Papilífero (NPA), Ca Folicular (WRO), CIT (ARO).
A expressâo de MDR1 foi analisada por RT-PCR, e a pesquisa de
mutação no gene TP53 por sequenciamento. O gene MDR1
apresentou menor nível de expressão nos CIT aonde foram
identificadas mutações no gene TP53, quando comparado
aos carcinoma diferenciados e controle normal. Também analisamos,
utilizando imunohistoquímica a expressão da proteína
MRP nas linhagens ARO, NPA e WRO e verificamos uma correlação
entre um aumento da expressão desta proteína na linhagem
ARO. Estes achados mostram que a expressão aumentada de MRP
pode estar associadada à refratariedade terapêutica nos
CIT. E ainda, embora a literatura tenha sugerido que a proteína
P53 normal seja responsável pela repressão do gene de
MDR1, observamos que 2 dos CIT com mutaçao de TP53 e expressâo
diminuída de MDR1, não indicando uma associação
TP53-MDR1.
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